Oseltamivir ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Neuraminidase-Hemmer, der für die Therapie der Virusgrippe (Influenza) bei Kindern ab einem Jahr und Erwachsenen mit influenzatypischen Symptomen wie auch zur Postexpositions-Prophylaxe (Vorbeugung nach möglichem Kontakt mit einem Infizierten) bei Jugendlichen ab 13 Jahren und Erwachsenen zugelassen ist.

Es ist neben Zanamivir und Amantadin zur Zeit ein wirksames Mittel gegen die echte, durch Influenza-A oder Influenza-B Viren ausgelöste Virusgrippe. Oseltamivir wird von der Firma Roche unter dem Markennamen Tamiflu angeboten und unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht.

Die Anwendung für TAMIFLU (Oseltamivir) wurde erweitert:

Das Grippemedikament TAMIFLU darf ab sofort auch in Europa Kindern von ein bis zwölf Jahren zur Prävention verabreicht werden. In den USA darf das Arzneimittel TAMIFLU bereits seit Dezember 2005 bei Kindern präventiv eingesetzt werden. Bisher war TAMIFLU zur Grippeprophylaxe erst bei Kindern ab 13 Jahren zugelassen, während es zur Behandlung der Grippe sowohl für Erwachsene als auch für Kinder ab einem Jahr eingesetzt werden konnte. Der ergänzende Zulassungsantrag stützte sich auf die Ergebnisse, die in einer klinischen Studie bei einer Untergruppe von Kindern erzielt worden waren, welche die Behandlung der Grippe mit TAMIFLU in Haushalten untersuchte. Die Studie, an der über 1000 Patienten (Erwachsene und Kinder) teilnahmen, hat ergeben, dass die Postexpositionsprophylaxe einer Grippeinfektion weiterer Personen im selben Haushalt wirksam vorbeugt und dass die Schutzwirkung von TAMIFLU bei Kindern zwischen 1 und 12 Jahren ebenso gut war wie in den übrigen Altersgruppen.

Entwicklung des Arzneistoffes

Die Entwicklung eines wirksamen Grippemittels begann vor mehr als 14 Jahren. Wissenschaftler des Campus für Pharmazie - Parkville der Monash University in Melbourne, Australien, präsentierten am 14. Oktober 1992 auf einem Infektiologiekongress in Los Angeles einen Vorläufer von Zanamivir als ein wirksames Mittel gegen Grippe an Mäusen ohne Arzneimittelzulassung. Dieser Wirkstoff musste jedoch über die Lunge inhaliert werden, wo die Krankheit auch meist ausbricht. Norbert Bischofberger von der Bio-Tech-Firma Gilead in Foster City bei San Francisco versuchte nun, ein Medikament zu entwickeln, das nach dem gleichen Wirkprinzip arbeitet, aber in Tablettenform verabreicht werden kann. Nachdem dies gelang, begann eine Zusammenarbeit mit der Firma Roche und im November 1996 starteten die Tests zur Arzneimittelzulassung.

Im September 1999 wurde Oseltamivir erstmals in der Schweiz zugelassen.

Wie später noch einmal dargestellt, erfolgte am 20. Juni 2002 die Zulassung des Präparates durch die Europäische Zulassungsbehörde für bestimmte Anwendungsgebiete in Therapie und Prophylaxe.

Im Dezember 2000 erhielt Oseltamivir als Wirkstoff gegen die Grippe die amtliche Arzneimittelzulassung in den USA und in Japan, anschließend auch im Juni 2002 in der Europäischen Union.

Wirkprinzip von Oseltamivir

Der Wirkstoff Oseltamivir wird nach oraler (durch den Mund) Einnahme zu mehr als 75% rasch im Magen-Darm-Trakt vom Organismus in das Blut aufgenommen (resorbiert) und nahezu vollständig durch spezielle Leberenzyme (hepatische Esterasen) in das aktive Stoffwechselprodukt (Metabolit) Oseltamivircarboxylat umgewandelt. Dieser so entstandene Wirkstoff hemmt selektiv (gezielt) die Neuraminidasen von Influenzaviren. Diese Neuraminidasen sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche eines Virions (ein Virus, das noch nicht in eine Zelle eingedrungen ist) zu finden sind, und sie dienen den Grippeviren dazu Sialinsäure aufzulösen, welche die Wirtszellen bedeckt. Dadurch kann sich das Virus von einer oft vorkommenden Verklebung mit den Körperzellen befreien. Die durch den Metaboliten gehemmten, viruseigenen Neuraminidasen besitzen normalerweise eine enzymatische Aktivität, die für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen entscheidend ist und damit auch für die weitere Verbreitung der infektiösen Viren im Körper.

Viren verändern mit jeder neuen Generation das Aussehen und die genetische Sequenz ihres Neuraminidase-Enzyms, ein Spalt dieses Enzyms bleibt jedoch unverändert (konstant). Er ist für die Auflösung der klebrigen Sialinsäure essentiell (unbedingt notwendig) und wird von GG167 (Zanamivir) und auch GS4104 (Oseltamivir) verstopft.

TAMIFLU vermindert also die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Influenzavirus im Körper ausbreitet und kann so dazu beitragen, dass die Krankheitsdauer geringfügig (im Mittel bei Erwachsenen um einen Tag) verkürzt wird, die Symptome der Grippe gemildert und eventuell gefährliche Folgekomplikationen, wie z.B. Lungenentzündungen, verhindert werden. Ein wissenschaftlicher Beweis für eine Verringerung der Mortalität durch die Einnahme von Tamiflu liegt indes bislang nicht vor.

Therapie mit Oseltamivir

Um wirksam zu sein, das heißt, um die Symptome einer Virusgrippe zu mindern, wird vom Hersteller vorgegeben, das Medikament so früh als möglich nach Beginn der Krankheitserscheinungen (Symptomatik) einzunehmen. Optimal sei ein Behandlungsbeginn innerhalb von 36 Stunden nach dem Auftreten erster Grippesymptome, spätestens sollte der Einsatz nach zwei Tagen erfolgen. Je eher die Therapie beginnt, als desto größer gilt ein möglicher Behandlungserfolg.

Nebenwirkungen

Tamiflu kann zusammen mit Paracetamol, Ibuprofen oder Acetylsalicylsäure (Aspirin) eingenommen werden, wobei jedoch als Wechselwirkung eine Verringerung der Wirksamkeit der Medikamente beschrieben wird.

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Magenschmerzen, ferner können allergische Reaktionen auftreten sowie eine Verschlechterung  bereits bestehender Erkrankungen der Atemwege. Um mögliche Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt zu vermeiden, sollte Tamiflu möglichst zusammen mit etwas Nahrung eingenommen werden. Es gibt zur Zeit keine gesicherten Erfahrungen mit dem Wirkstoff bei der Behandlung von Patienten mit schweren chronischen Erkrankungen (zum Beispiel bei Asthma, Immunschwäche nach Operationen) oder anderen gravierenden Krankheitszuständen.

Im November 2005 wurden Berichte aus Japan bekannt, denen zufolge Entzündungen im Gehirn und erhebliche neuropsychiatrische Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die infolge einer Influenza-Infektion Tamiflu eingenommen hatten. Die US-Arzneimittelbehörde FDA kam nach einer Überprüfung zu dem Ergebnis, dass die Symptome vermutlich auf die Grunderkrankung und nicht auf das Medikament zurückzuführen seien. Eine Steigerung der gemeldeten Fallzahlen sei schon aus den 1990er-Jahren bekannt, also bevor Tamiflu eingesetzt wurde. Ursache für diese Steigerung sei demnach u.a. eine erhöhte Bereitschaft der japanische Ärzte, solche Symptome zu melden. Dennoch kündigte die FDA an, die genaue Beobachtung von möglichen Nebenwirkungen unter Tamiflu fortzuführen und in zwei Jahren einen abschließenden Bericht vorzulegen. Der japanische Forscher, auf dessen Analysen die Berichte zurückgingen, bekräftigte hingegen auch nach der FDA-Erklärung seine Einschätzung, dass es einen unmittelbaren Zusammenhang der beschriebenen Symptome mit Tamiflu gebe.

Oseltamivir Resistenzen

Für einiges Aufsehen sorgten die in der Online-Ausgabe der angesehenen Fachzeitschrift Nature  dargestellten Fakten zu einem gesicherten Resistenzfall, der auch in der Presse immer wieder (aber meist ohne konkrete Einzelheiten) erwähnt wird. Der Veröffentlichung zufolge wurde in Vietnam ein 21-jähriger Patient erst ganze acht Tage nach dem Auftreten der ersten Krankheitsanzeichen (39,5° C Fieber und Husten) und einen Tag nach Feststellung einer schweren Lungenentzündung ("severe pneumonia syndrome") anschließend für einen Zeitraum von sieben Tagen mit der zur Behandlung von Erwachsenen empfohlenen Tagesdosis von zweimal täglich 75 mg so erfolgreich behandelt, dass er anschließend das Krankenhaus verlassen konnte. Seine 14-jährige Schwester infizierte sich ebenfalls (eventuell sogar bei ihrem Buder) und wurde ab dem zweiten Tag nach Auftreten von mildem Fieber und leichtem Husten mit der für Erwachsene vorgesehenen prophylaktischen Dosis von einmal pro Tag 75 mg insgesamt vier Tage lang behandelt. Unter dieser Therapie verstärkten sich bei ihr die Krankheitssymptome, und die Patientin bekam daher an den folgenden sieben Tagen die therapeutische Erwachsenendosis (2x 75 mg). Unter dieser Wirkstoffdosierung klangen die Symptome schließlich ab, obwohl in Untersuchungsproben vom vierten Behandlungstag (von insgesamt 11) bei dem bei ihr gefundenen Erregervirus und den von diesem angefertigten viralen Klonen von Forschern eine deutliche Resistenz gegen Oseltamivir festgestellt wurde. Auch diese Patientin konnte das Krankenhaus anschließend wieder verlassen.

Die Autoren der Studie weisen selbst darauf hin, dass anhand dieses Einzelfalles kaum Aussagen darüber möglich sind, wie rasch eine zu niedrige Dosierung nach bereits eingetretener Infektion auch bei anderen Personen zu einer Resistenzbildung führen könnte, empfehlen aber eine genaue Beobachtung der Situation bei den Erkrankten.

Stand der Forschung im Januar 2006

Ein im Januar 2006 in Lancet publizierter systematischer Bericht der auf zwei bereits 1999 und 2004 erschienenen Cochrane Reviews (systematischen Übersichtsarbeiten) zur Prävention und Therapie der Influenza basiert, fasst die Evidenz der antiviralen Therapie zusammen. Im Wesentlichen bestätigen Jefferson T. et al., dass Neuraminidasehemmer eine Infektion mit Influenza nicht verhindern, jedoch den Verlauf lindern können. Dies gilt nicht für die influenza-ähnliche Erkrankung, d.h. die Situation, in der eine Virustestung nicht vorliegt und weitere Viren als Verursacher in Frage kommen. Das Präparat Oseltamivir vermindert zudem die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Ausbreitung der Influenza im häuslichen Umfeld. Dies wird durch eine Verminderung der Virusausscheidung über die Nase erklärt, die vor allem für die Weitergabe der Infektion verantwort­lich ist. Allerdings kommt es nicht zu einer völligen Eliminierung der Virusbesiedlung in der Nase.

Die Autoren gehen daher davon aus, dass der alleinige Einsatz von Neuraminidasehemmern in einer Pandemie aufgrund der in einer solchen Situation sehr viel höheren Viruslast nicht ausreichend ist, um eine Ausbreitung zu kontrollieren. Vielmehr könnte eine zu optimistische Einschätzung der Wirksamkeit von Neuraminidasehemmern zu einem erhöhten Risiko­verhalten und somit sogar zu einer Förderung der Virusausbreitung führen. Der Einsatz von Neuraminidasehemmern während einer Influenza-Epidemie ist somit nur bei zusätzlichen Schutzmassnahmen wie Isolation oder Schutzkleidung Erfolg versprechend. Der routinemäßige Einsatz von Neuraminidasehemmern in üblichen „Grippewellen“ wird aufgrund der fehlenden Wirkung bei den grippeähnlichen Erkrankungen nicht empfohlen. Von Amantadin und Rimantadin wird aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils und der Resistenzentwicklung abgeraten.